TRATAMIENTO
Las estrategias terapéuticas son cuatro:
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
• Los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (ICE), conocidos como anticolinesterásicos, reducen la hidrólisis de la acetilcolina, aumentando así sus niveles disponibles en la unión neuromuscular.1,4
• La inhibición es reversible y el efecto dura 3 a 4 horas.1,4
• Son seguros, efectivos y constituyen la primera línea de tratamiento para todos los pacientes.1
• Los CEI incluyen la piridostigmina y la neostigmina.1 Pueden indicarse a niños y aultos.1
• Ambos CEI pueden administrarse por vía oral o parenteral (cuando está disponible), subcutánea, intravenosa o intramuscular.1
• Los efectos secundarios muscarínicos son frecuentes e incluyen malestar gastrointestinal, diarrea, salivación, lagrimeo y diaforesis.1,4 Los efectos adversos nicotínicos son: calambres, fasciculaciones, debilidad muscular. En la crisis colinérgica hay severa debilidad acompañada de síntomas y signos muscarínicos, los cuales no están presentes en la crisis miasténica.
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Inhibidores de los mecanismos efectores de la vía del complemento
• Los inmunosupresores están indicados en los pacientes que continúan sintomáticos a pesar del uso adecuado de anticolinestrásicos.4
• Deberían iniciarse temprano en las formas de MG generalizada debido a que la medicación sintomática en monoterapia suele ser insuficiente para controlar la enfermedad.11
• La elección de la terapia inmunosupresora plantea desafíos importantes debido a la heterogeneidad de fenotipos, inmunopatología subyacente y respuesta a diferentes fármacos.11
• En la medida que se disponga de nuevas opciones terapéuticas, la elección deberá individualizarse y será importante conocer el mecanismo de acción de cada clase de fármaco, en especial, de los agentes biológicos dirigidos a blancos específicos del sistema inmune.11
Terapias inmunospresoras1,4,11-14
CLASE DE FÁRMACOS
FÁRMACOS
CORTICOESTEROIDES
• Prednisona
• Meprednisona
• Metilprednisolona
ANTIMETABOLITOS
• Azatioprina
• Micofenolato mofetil
• Metotrexato
• Ciclofosfamida
INHIBIDORES DE CALCINEURINA
• Ciclosporina
• Tacrolimus
FÁRMACOS BIOLÓGICOS
Inhibidores de los mecanismos efectores de la vía del complemento
• Eculizumab
• Ravulizumab*
• Zilucoplan*
Inhibidores del receptor neonatal Fc (FcRn), que disminuyen los niveles de IgG circulante
• Efgartigimod*
• Rozanolixizumab*
• Nipocalimab*
Depletores de linfocitos CD20, que reducen la producción de Ac
• Rituximab
Depletores de linfocitos CD20, que reducen la producción de Ac
• Rituximab
Inhibidores del proteasoma, que genera apoptosis de células plasmáticas
• Bortezomib**
Inhibidores del factor de activación de linfocitos B (BAFF)
• Bortezomib**
Inhibidores de CD40
• Iscalimab**
CLASE DE FÁRMACOS
CORTICOESTEROIDES
ANTIMETABOLITOS
INHIBIDORES DE CALCINEURINA
FÁRMACOS BIOLÓGICOS
Inhibidores de los mecanismos efectores de la vía del complemento
Inhibidores del receptor neonatal Fc (FcRn), que disminuyen los niveles de IgG circulante
Depletores de linfocitos CD20, que reducen la producción de Ac
Depletores de linfocitos CD20, que reducen la producción de Ac
Inhibidores del proteasoma, que genera apoptosis de células plasmáticas
Inhibidores del factor de activación de linfocitos B (BAFF)
Inhibidores de CD40
FÁRMACOS
• Prednisona
• Meprednisona
• Metilprednisolona
• Azatioprina
• Micofenolato mofetil
• Metotrexato
• Ciclofosfamida
• Ciclosporina
• Tacrolimus
• Eculizumab
• Ravulizumab*
• Zilucoplan*
• Efgartigimod*
• Rozanolixizumab*
• Nipocalimab*
• Rituximab
• Rituximab
• Bortezomib**
• Iscalimab**
*Fármacos biológicos evaluados en ensayos clínicos de fase II o III, en curso o completados a la fecha, con evidencia de potencial beneficio. **Fármacos biológicos con potencial para tratar la miastenia, evaluados solo en casos aislados o estudios pequeños.
Corticoesteroides
• Los corticoesteroides son el primer inmunosupresor que se administra a los pacientes con miastenia moderada a grave, refractaria a los anticolinesterásicos.1
• Tienen efectos amplios sobre el sistema inmune y son eficaces en cerca del 80% de los pacientes, en conjunto.1,11
• La prednisona se administra por vía oral y la metilprednisolona, por vía intravenosa.1
• Habitualmente, se inician en dosis alta y una vez alcanzada respuesta, la dosis debe reducirse lentamente.1
• Aunque el objetivo es lograr la suspensión, muchos pacientes requieren continuar con dosis mínimas, generalmente en días alternos, para mantener la respuesta clínica.1,11
• El principal problema de la corticoterapia crónica son las complicaciones: hipertensión arterial, osteoporosis, diabetes, cataratas, etc. Para evitarlas, es habitual la administración de otros inmunosupresores que permiten reducir o “ahorrar” dosis del corticoesteroide.1,11
Antimetabolitos
• La azatioprina tiene extenso uso en MG como agente “ahorrador” de esteroides, pero se requieren 4 a 8 meses de tratamiento para el inicio de efecto clínico.1,11 Con frecuencia se administra a mujeres con potencial para procrear (no sería teratogénica).12 Toxicidad: hepática, inhibición de médula ósea con leucopenia, macrocitosis.1
• Con micofenolato mofetil, estudios observacionales y la experiencia profesional indican que cerca del 75% de los pacientes obtienen beneficio clínico y logran reducir la dosis de esteroides, aunque estudios más recientes han cuestionado su papel.1,11
• El metotrexato se ha usado en pacientes seleccionados, con eficacia similar a la azatioprina en informes aislados.1,11 Se sugiere solo en pacientes con MG generalizada con intolerancia o falta de respuesta a otros inmunosupresores.11,15
• La ciclofosfamida se reserva para la MG refractaria, sin respuesta a la terapia convencional.11 Es teratogénica y posee alto riesgo de toxicidad.11
Inhibidores de calcineurina
• Reservados para los pacientes con formas graves de miastenia, refractarios a la asociación de prednisona con azatioprina o micofenolato mofetil.1,11
• Ambos, ciclosporina A y tacrolimus, brindan beneficio clínico pero el uso es limitado por la toxicidad, especialmente renal.8 Se requiere monitoreo de los niveles en sangre de estos fármacos.1
Terapias biológicas
• La búsqueda de fármacos eficaces y bien tolerados para tratar la miastenia ha sido impulsada por varios motivos: el porcentaje de pacientes refractarios a todas las opciones terapéuticas disponibles, la elevada tasa de eventos adversos y toxicidad con los inmunosupresores convencionales, y el mayor conocimiento de los mecanismos inmunopatológicos de la enfermedad.12,13
• Los avances tecnológicos han permitido desarrollar y probar diferentes moléculas, fundamentalmente anticuerpos monoclonales, cuyos blancos terapéuticos son diversos componentes del sistema inmunitario: poblaciones de linfocitos T o B, la cascada de complemento, el fragmento Fc neonatal de la inmunoglobulina G (FcRn) y citocinas proinflamatorias (Ver Tabla de Terapias inmunosupresoras).11,12
• En el futuro, es posible que el tratamiento de la miastenia gravis sea individualizado en base al tipo de anticuerpos y el mecanismo de acción de los fármacos.11
A la fecha, los dos fármacos biológicos que han alcanzado uso clínico son rituximab y eculizumab.1,11,12
• El rituximab es un Ac monoclonal IgG1 quimérico, dirigido contra las células CD20, que genera depleción de linfocitos B. Diversas series de casos confirman su eficacia para controlar los síntomas y reducir la dosis de esteroides, con comienzo de acción relativamente rápido. De interés, se obtienen resultados favorables en la MG con Ac anti MuSK positivos. Se asocia con buena tolerancia. El uso en MG es off-label.1,11,12,15
• El eculizumab es un Ac monoclonal humanizado recombinante IgG2/4K, dirigido contra la proteína C5 del complemento, que bloquea la activación terminal de dicha vía. Está aprobado por las autoridades regulatorias en EE. UU., Europa y Japón para tratar la MG generalizada con AChRA positivos, refractaria. Estudios clínicos de fase II y III demostraron que eculizumab mejoró el puntaje de todas las escalas de evaluación sintomática y funcional de la miastenia y redujo las exacerbaciones, con beneficio sostenido en el seguimiento hasta 4 años. Los pacientes deben recibir inmunización previa contra Neisseria meningitidis debido al riesgo de infección meningocócica.11,12,14
• El ravulizumab, otro inhibidor del complemento C5, podría ser una opción para la miastenia AChRA positiva refractaria, y posee la ventaja de vida media más prolongada que eculizumab.14
• El efgartigimod es el inhibidor de FcRn más avanzado en el desarrollo clínico, con estudios de fase III completados. El fármaco se asoció con mejoría clínica significativa, reducción de hasta 70% en los niveles de IgG sérica y perfil de seguridad adecuado.14 Los inhibidores de FcRn pueden inducir depleción prolongada de IgG y podrían representar una opción en primera línea para la inmunosupresión a largo plazo.13
TIMECTOMÍA
Indicaciones:1,4,5,15
• Pacientes con MG generalizada no timomatosa, con AChRA positivos y edad entre 18 y 50 años. Se recomienda temprano en la enfermedad, dentro de los primeros 2 años, debido a que mejora los resultados clínicos, reduce las internaciones y la necesidad de inmunosupresión a largo plazo. (Evidencia aportada por el estudio Thymectomy Trial in Non-Thymomatous Myasthenia Gravis Patients Receiving Prednisone Therapy; Ver Sección Bibliografía).5
• Pacientes con AChRA positivos y respuesta inadecuada o efectos secundarios intolerables con la inmunoterapia.
• Pacientes con evidencia de timoma, independientemente del tipo de miastenia.
• Pacientes con MG seronegativa no timomatosa, que no responden o presentan efectos adversos intolerables a los inmunosupresores.
No se recomienda para la MG:1,4
• Con Ac anti MuSK positivos (es infrecuente la patología tímica asociada).
• Ocular no timomatosa, sin generalización.
• De comienzo después de los 55 años, no timomatosa (involución glandular por la edad).
Se prefiere la timectomía transesternal extendida para garantizar la remoción de la totalidad del tejido glandular.1,5
INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA / PLASMAFÉRESIS
• Ambas terapias tienen indicación cuando se requiere la rápida mejoría de los síntomas, como durante una crisis miasténica, o durante el período perioperatorio.1,4
• La plasmaféresis (recambio plasmático), elimina rápidamente los autoanticuerpos de la circulación sanguínea.1
• En la MG con AC anti MuSK que presenta crisis o exacerbación, se prefiere la plasmaféresis sobre las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV).
• El mecanismo de acción de las IgIV no está completamente aclarado.1
• Como alternativa para ciertos casos, puede administrarse una formulación de Ig por vía subcutánea.1
• El beneficio clínico de la plasmaféresis y la IgIV dura entre 4 y 8 semanas.1
• Para ambas terapias se requiere un acceso venoso y, en algunos casos, una vía central.1
Referencias: 1. . Pascuzzi R, Bodkin CL. Chapter 53. Disorders of the neuromuscular junction. En: José Biller. Practical Neurology Fifth edition. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2017. p. 685-696. 2. Hoch W, McConville J, Helms S, et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nature Medicine 2001;7(3):365-8. 3. Bubuiok AM, Kudebayeva A, Turuspekova S, et al. The epidemiology of myasthenia gravis. J Med Life 2021;14:7-16. 4. Beloor Suresh A, Asuncion RMD. Myasthenia Gravis. [Actualizado en agosto de 2021]. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. En: https://www.statpearls.com/ArticleLibrary/viewarticle/25411 5. Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med. 2016;375(6):511-22. 6. Deymeer F. Myasthenia gravis: MuSK MG, late-onset MG and ocular MG. Acta Myologica. 2020; 39(4):345-52. 7. Fichtner ML, Jiang R, Bourke A, et al. Autoimmune pathology in myasthenia gravis disease subtypes is governed by divergent mechanisms of immunopathology. Front Immunol. 2020;11:776. 8. Borges LS, Richman DP. Muscle-specific kinase myasthenia gravis. Front Immunol. 2020;11:707. 9. Burden SJ, Yumoto N, Zhang W. The Role of MuSK in Synapse Formation and Neuromuscular Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5:a009167. 10. Koneczny I, Stevens J, De Rosa A, et al. IgG4 autoantibodies against muscle-specific kinase undergo Fab-arm exchange in myasthenia gravis patients. J Autoimmun. 2017;77:104-15. 11. Lascano A, Lalive PH. Immunosuppressive therapy of myasthenia gravis. Autoimmun Rev. 2021;20(1):102712. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102712. 12. Rodolico C, Nicocia G, Damato V, et al. Benefit and danger from immunotherapy in myasthenia gravis. Neurol Sci. 2021;42:1367-1375. 13. Alabbad S, AlGaeed M, Sikorski P, Kaminski HJ. Monoclonal antibody-based therapies for myasthenia gravis. BioDrugs. 2020;34:557-566. 14. Xiao H, Wu K, Liang X, Li R, Lai K. Clinical efficacy and safety of eculizumab for treating myasthenia gravis. Front Immunol. 2021;12:715036. 15. Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, et al. International Consensus Guidance for management of myasthenia gravis. 2020 Update. Neurology. 2021;96:114-122.